Une étude réalisée dans le laboratoire du Prof. Inna Slutsky, de la Faculté des sciences médicales et de l'Ecole des neurosciences de l’Université de Tel-Aviv, par le Dr. Antonella Ruggiero, le Dr. Lee Susman et le doctorant Leore Heim, a mis en évidence le rôle crucial du récepteur NMDA, connu principalement pour son implication dans les processus d’apprentissage et de mémoire, pour la stabilisation de l’activité cérébrale dans un environnement en constante évolution. Cette découverte pourrait conduire à des traitements innovants des maladies liées aux perturbations de la stabilité neuronale, comme la dépression, la maladie d’Alzheimer et l’épilepsie.
L'étude, à laquelle ont également participé le Dr. Ilana Shapira, le doctorant Maxim Katsenelson et l'étudiante en master Dima Hreaky du laboratoire du Prof. Slutsky, ainsi que le Prof. Kobi Rosenblum de l’Université de Haïfa, a été publiée dans la prestigieuse revue Neuron.
« Ces dernières décennies, la recherche sur le cerveau s’est principalement centrée sur les processus d’encodage des informations, la mémoire et l’apprentissage, basés sur les changements se produisant dans les connexions synaptiques, points de contact entre les cellules nerveuses », explique le Prof. Slutsky, qui dirige également la Société israélienne de neurosciences et l’Institut Sieratzki pour les progrès en neurosciences. « Mais la stabilité fondamentale du cerveau (homéostasie), est essentielle pour le bon déroulement de ces processus. Dans notre laboratoire, nous explorons les mécanismes qui préservent cette stabilité. Dans cette étude, nous nous sommes concentrés sur le récepteur NMDA, protéine connue pour son rôle dans les processus d’apprentissage et de mémoire ».
Un projet complet
Le projet complet mené dans le laboratoire du Prof. Slutsky a utilisé trois méthodes de recherche principales : des enregistrements électrophysiologiques de neurones dans des cellules cultivées (in vitro) et dans l’hippocampe de souris vivantes en activité (in vivo), combinés à une modélisation informatique (in silico). Chaque approche a fourni des informations spécifiques sur la façon dont le récepteur NMDA contribue à la stabilité des réseaux neuronaux.
Le Dr. Antonella Ruggiero a étudié la fonction du NMDA dans des neurones cultivés à l’aide d’une technique innovante appelée « double perturbation », développée dans le laboratoire du Prof. Slutsky. « Tout d’abord, j’ai exposé les neurones à de la kétamine, substance chimique connue pour bloquer le NMDA », explique-t-elle. « En général, les réseaux neuronaux se rétablissent d’eux-mêmes après des perturbations, leur activité revenant progressivement au niveau de base par le biais de la mise en œuvre de mécanismes compensatoires. Mais lorsque le NMDA a été bloqué, le niveau d’activité neuronal est resté faible et n'a pas repris normalement. Ensuite, tout en maintenant le NMDA bloqué, j’ai introduit une deuxième perturbation en inhibant un autre récepteur. Cette fois, l’activité a chuté et s’est rétablie comme prévu, mais à un niveau inférieur fixé par la kétamine, et non au niveau d’origine ». Cette expérience révèle que le NMDA est un facteur essentiel dans l’établissement et le maintien du niveau de base de l’activité des réseaux neuronaux. Elle suggère que les inhibiteurs de NMDA peuvent avoir un impact sur le comportement, non seulement par le biais de la plasticité (adaptation) des synapses, mais aussi en modifiant les points d'équilibre homéostatiques.
Le Dr. Ruggiero a ensuite cherché à découvrir les mécanismes moléculaires à l’origine du rôle du NMDA dans le réglage de ce point d'équilibre, et a constaté que son activité permet aux ions de calcium d’activer une voie de signalisation appelée eEF2K-BDNF, précédemment reliée aux effets antidépresseurs de la kétamine.
Comment le récepteur NMDA détermine le niveau de base de l'activité cérébrale
Pour sa part, Leore Heim a examiné si le NMDA affectait de la même manière l’activité de l’hippocampe chez des animaux vivants. Un des défis techniques majeurs consistait à administrer un inhibiteur du NMDA directement dans l’hippocampe sans affecter d’autres zones du cerveau, tout en enregistrant l’activité à long terme au niveau de chaque neurone. « Les études précédentes ont souvent utilisé des injections qui délivraient les inhibiteurs du NMDA dans tout le cerveau, conduisant à des résultats variables et parfois contradictoires », explique-t-il. « Pour résoudre ce problème, j’ai développé une méthode combinant l'injection de médicament directement dans l’hippocampe et l’enregistrement de l’activité neuronale à long terme de la même région. Cette technique a révélé une diminution constante de l'activité hippocampique dans des états tels que l'éveil et le sommeil, sans récupération compensatoire comme observé avec d'autres médicaments. Cela confirme fortement que le NMDA détermine le niveau d'activité dans les réseaux hippocampiques chez les animaux vivants ».
Enfin, le mathématicien Lee Susman a créé des modèles informatiques pour répondre à une question de longue date : la stabilité du cerveau est-elle maintenue au niveau de l’ensemble du réseau neuronal, ou chaque neurone se stabilise-t-il individuellement ? « Sur la base des données des expériences d’Antonella et de Leore, j’ai découvert que la stabilité est maintenue au niveau du réseau, et non au niveau des neurones individuels », explique-t-il. « En utilisant des modèles de réseaux neuronaux, j’ai montré que la moyenne de l’activité réalisée sur de nombreux neurones procure des avantages en termes de calcul, notamment la réduction du bruit numérique et une meilleure propagation du signal. Cependant, nous devons mieux comprendre la signification fonctionnelle de la dérive des données au niveau des neurones individuels dans les études futures ».
« Nous savons que la kétamine inhibe le récepteur NMDA », ajoute le Prof. Slutsky. « En 2008, elle a été approuvée par la FDA comme traitement à action rapide contre la dépression. Contrairement aux antidépresseurs classiques comme le Cipralex et le Prozac, la kétamine agit immédiatement en inhibant le NMDA. Cependant, jusqu’à présent, on ne comprenait pas entièrement comment le médicament produisait cet effet antidépresseur. Nos résultats suggèrent que l'action de la kétamine pourrait provenir de ce rôle du NMDA que nous venons de découvrir : la réduction du niveau de base de l’activité dans les régions cérébrales hyperactives observées dans le cas de la dépression, comme l’habenula latérale, sans interférer avec les processus homéostatiques. Cette découverte pourrait modifier notre compréhension de la dépression et ouvrir la voie au développement de traitements innovants ».
Photo:
De gauche à droite: le Dr. Antonella Ruggiero, le Prof. Inna Slutsky et le docotrant Leore Heim
(Crédit: Université de Tel-Aviv)
