Une étude menée par le Dr. Boaz Barak de l’Ecole des sciences psychologiques et de l’Ecole des neurosciences de l'Université de Tel-Aviv, en collaboration avec le Dr. Asaf Marco de l'Université hébraïque de Jérusalem, a révélé des processus anormaux entraînant une perturbation de l'expression de gènes essentiels au développement du cerveau chez les personnes souffrant du syndrome de Williams (maladie génétique comprenant un retard psychomoteur associé à un comportement hypersocial et des manifestations cardiovasculaires). Les résultats de l’étude pourraient contribuer au développement de futurs traitements de la maladie, liés à la régulation des gènes atteints.
Ils ont été publiés dans la prestigieuse revue Molecular Psychiatry du groupe Nature.
D’après des études épidémiologiques récentes, le syndrome de Williams touche en moyenne une naissance sur 7 500, prévalence nettement plus élevée que par le passé, où l’on estimait qu’il se produisait dans environ une naissance sur 20 000. Il s’agit d’une maladie génétique relativement rare et incurable, causée par une micro-délétion de 26 à 28 gènes du chromosome 7, généralement aléatoire, les deux parents portant des versions normales du chromosome. Dans un petit nombre de cas, elle est héritée d'un parent affecté.
Méthylation anormale des gènes
La maladie associe un retard mental, un faciès caractéristique et un comportement hypersocial, le patient atteint étant généralement joyeux, plein de vitalité, et incapable de réfréner ses manifestations d’amour pour son environnement, y compris pour les personnes qui lui sont totalement étrangères. La plupart d’entre eux ont une espérance de vie normale ; cependant, la maladie s’accompagne souvent de troubles cardiovasculaires et de périodes d'hypercalcémie qui mettent le patient en danger.
« Jusqu’à présent, les recherches sur le syndrome de Williams se sont principalement concentrées sur les gènes manquants et leurs fonctions », explique le Dr. Barak. « Nous avons voulu vérifier s’il se caractérisait également par des anomalies dans les génomes des cellules cérébrales qui empêchent une expression correcte des gènes essentiels. Plus précisément, nous nous sommes demandé s’il était possible que certains gènes ne s’expriment pas correctement dans le cerveau des personnes atteintes du syndrome de Williams, en raison d’un phénomène dit de ‘méthylation’ (ajout d'une molécule connue sous le nom de 'groupe méthyle' sur un certain gène présent dans le génome) ».
La méthylation est un mécanisme normal des cellules de l'organisme, son rôle étant d'empêcher l'expression de certains gènes quand besoin est. Mais lorsque son application correcte est perturbée, l'expression anormale des gènes peut entraîner des altérations de la fonction cellulaire, et par suite des dommages à divers organes, y compris le développement normal du cerveau.
Développer des médicaments pour corriger les gènes perturbés
L'équipe a donc examiné des tissus cérébraux humains prélevés sur des adultes avec et sans syndrome de Williams, décédés de causes sans rapport avec le syndrome et ayant fait don de leur cerveau à la science. « Nous nous sommes concentrés sur des échantillons du lobe frontal, zone du cerveau responsable des fonctions cérébrales comme la cognition et la prise de décision », explique le Dr. Barak.
« Dans une étude précédente, nous avions localisé dans cette zone des dommages caractéristiques des cellules nerveuses chez les personnes atteintes du syndrome de Williams. Cette fois, nous avons examiné tous les gènes de toutes les cellules du lobe frontal pour déterminer si, chez les personnes atteintes du syndrome, certains de ces gènes subissent des processus de méthylation anormaux ».
« Nous avons effectivement découvert des informations importantes sur l'expression défectueuse des gènes chez les personnes atteintes, notamment le fait que les perturbations de la méthylation n’apparaissent pas nécessairement à proximité du gène dont la fonction est altérée, mais parfois à une grande distance de lui », ajoute le Dr. Marco.
« Cette information est essentielle car elle nous permet de mieux comprendre l'organisation spatiale de l'ADN et son effet sur le contrôle des gènes. De plus, comme nous connaissons des enzymes capables d'éliminer ou d'ajouter des molécules de méthyle, le prochain défi consistera à orienter précisément ces enzymes vers les sites perturbés que nous avons identifiés, pour permettre aux gènes de s'exprimer correctement ».
« Notre étude a révélé de nouveaux facteurs liés aux perturbations qui caractérisent la maladie », conclut le Dr. Barak. « Au lieu de nous concentrer sur les effets des gènes manquant, comme cela a été fait jusqu'à présent, nous avons mis en lumière de nombreux autres gènes qui s'expriment de manière défectueuse dans le cadre du syndrome. Nos découvertes permettront de concentrer les efforts futurs sur le développement de traitements ciblés vers les sites perturbés des gènes que nous avons identifiés afin de « corriger » leurs expressions défectueuses ».
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Le Dr. Boaz Barak (Crédit: Université de Tel-Aviv)
