Première mondiale : les chercheurs de l’Université de Tel-Aviv impriment une tumeur du cerveau entière et active en 3D

Une équipe de chercheurs sous la direction du Prof. Ronit Satchi-Fainaro, Directrice du Centre d’études sur la biologie du cancer de l’Université de Tel-Aviv, a réussi à imprimer en 3D une tumeur de type glioblastome, le cancer du cerveau le plus mortel, entière et active. Le modèle, développé à partir de tissus humains, comprend un système ramifié de conduits semblables aux vaisseaux sanguins dans lesquels on peut faire circuler des cellules et des médicaments et reproduire leur comportement comme dans une vraie tumeur. La percée constitue un nouveau pas dans le développement de traitements personnalisés du cancer spécifiquement adaptés aux tumeurs des patients, et permettra d’accélérer la découverte de nouveaux médicaments à un rythme beaucoup plus rapide qu’aujourd'hui.

Tumeur 3D.1La nouvelle technologie a été développée par la doctorante Lena Neufeld et les chercheurs du laboratoire du Prof. Satchi-Fainaro, Eilam Yeini, Noa Reisman, Yael Shtilerman, le Dr. Dikla Ben-Shushan, Sabina Pozzi, le Dr. Galia Tiram, le Dr. Anat Eldar-Boock et le Dr. Shiran Ferber.

Bien plus fiable que les boîtes de Pétri

L'impression de la tumeur est basée sur des échantillons prélevés sur des patients directement dans les salles d'opération du service de neurochirurgie de l'Hôpital Sourasky de Tel-Aviv. Les résultats de l’étude ont été publiés mercredi 18 aout dans la prestigieuse revue Science Advances.

« Le glioblastome est le type de cancer le plus mortel du système nerveux central, et il constitue la majorité des tumeurs malignes qui prennent naissance dans le cerveau », explique le Prof. Satchi-Fainaro de la Faculté de médecine et de l’Ecole des neurosciences, qui dirige également le laboratoire de recherche sur le cancer et la nano-médecine et le Projet Maurice Kahn d’impression en 3D pour la recherche sur le cancer de l’Université de Tel-Aviv. « Dans l’une de nos précédentes études, nous avons identifié pour la première fois une protéine appelée Sélectine P, sécrétée lors de la rencontre entre les cellules cancéreuses de glioblastome et celles de la microglie, les cellules du système immunitaire de notre cerveau. Nous avons découvert que cette protéine est responsable par exemple du processus par lequel certaines cellules de la microglie, au lieu d’attaquer les cellules cancéreuses mortelles, encourage leur propagation. Cependant, nous n’avons pu réaliser cette découverte que dans des Tumeur 3D.Yeini Satchi Neufeldtumeurs prélevées sur des patients lors d’opérations, et  pas dans les cellules de glioblastome cultivées dans des boîtes de Pétri dans nos laboratoire. Ceci s’explique car le cancer, comme tout autre tissu, se comporte très différemment sur un socle en plastique dur et dans le corps humain. 90% des médicaments sont abandonnés lors des essais cliniques car ils ne parviennent pas à reproduire chez l'homme le succès obtenu en laboratoire ».

C’est pourquoi, l'équipe de recherche dirigée par le Prof. Satchi-Fainaro et la doctorante Lena Neufeld, lauréate de la prestigieuse bourse Dan David, ont créé le premier modèle tridimensionnel de cancer de type glioblastome, comprenant un tissu cancéreux en 3D, entouré d’une matrice extracellulaire, communicant avec son environnement au moyen de vaisseaux sanguins actifs.

Prévoir rapidement et efficacement le traitement le plus adapté

 « Le modèle ne comprend pas seulement les cellules cancéreuses elles-mêmes, mais aussi des cellules du microenvironnement du cerveau, les astrocytes, de la microglie et des vaisseaux sanguins connectés au système microfluidique, qui permet aux substances comme les cellules sanguines et les médicaments de s'écouler vers la tumeur », explique le Prof. Satchi-Fainaro. « Chaque modèle est imprimé à l'intérieur d'un bioréacteur que nous avons fabriqué en laboratoire, en utilisant un gel extrait et répliqué à partir de la matrice extracellulaire prélevée sur le patient, simulant ainsi le tissu lui-même. Car le cerveau n'a pas les mêmes propriétés physiques et mécaniques que d'autres organes comme la peau, le sein ou les os. Le tissu mammaire, par exemple, est composé essentiellement de graisse, et celui des os principalement de calcium. Chaque tissu possède des propriétés différentes, qui affectent le comportement des cellules cancéreuses et leur capacité de réaction aux médicaments. Cultiver tous les types de cancer sur une même surface plastique est loin de permettre la simulation optimale de la situation réelle ».

Tumeur 3D.Satchi imprimanteAprès avoir réussi à imprimer la tumeur en trois dimensions, le Prof. Satchi-Fainaro et son équipe ont pu montrer que ce modèle permettra de prévoir rapidement et efficacement le traitement le plus adapté à un patient spécifique, contrairement aux cellules cancéreuses développées dans des boîtes de Pétri.

 « Nous avons prouvé de trois manières différentes que notre modèle tridimensionnel est mieux adapté pour prévoir et développer des médicaments que les procédés habituels en deux dimensions. Premièrement, nous avons testé l’effet d’une protéine qui inhibe la Sélectine P sur des cellules de glioblastome cultivées dans des boites de Pétri bidimensionnelles, et sur sur des modèles murins et des modèles en 3D. Dans le premier cas, nous n’avons noté aucun changement dans la répartition ni la migration des cellules traitées. Par contre, sur les modèles vivants et le modèle en 3D, nous avons effectivement constaté une sur-expression de la protéine, et avons réussi à freiner la progression du glioblastome en inhibant la Sélectine P. Cette expérience a montré combien de médicaments potentiels ne parviennent pas jusqu’aux essais cliniques car ils n’ont pas passé les tests sur modèles bidimensionnels, et vice-versa, combien de cas considérés comme des succès vertigineux en laboratoire ont échoué au stade des essais cliniques.

Accélérer la découverte de nouveaux médicaments

De plus, en collaboration avec le laboratoire du Dr. Asaf Madi du Département de pathologie de la Faculté de médecine de l'Université de Tel-Aviv, nous avons réalisé le séquençage génétique des cellules cancéreuses que nous avons cultivées grâce au modèle en 3D, et les avons comparé à celui de cellules cancéreuses cultivées sur des socles en plastique bidimensionnels, et à des séquençages de cellules de patients. Nous avons pu montrer que les tumeurs imprimées en 3D étaient les plus similaires aux cellules cancéreuses du cerveau dans leur environnement naturel. Les cellules cancéreuses développées sur un socle en plastique se sont modifiées au fil du temps, jusqu’à perdre toute tumeur 3D. Modele 2ressemblance avec les cellules cancéreuses du patient. Enfin, la troisième preuve a été la mesure du taux de croissance des tumeurs. Le glioblastome est une maladie violente en partie parce qu'elle est inattendue: lorsqu’on injecte des cellules cancéreuses hétérogènes sur des souris de laboratoire, chez certaines, la tumeur restera dormante et chez d’autres, elle se développera rapidement en tumeur active. Il est tout à fait possible que nous, humains, puissions mourir de vieillesse sans même savoir que nous avons eu de telles tumeurs «dormantes». En revanche, sur la plaque de plastique du laboratoire, toutes les tumeurs se développent à la même vitesse et se propagent de la même manière. Dans la tumeur que nous avons imprimée sur une imprimante 3D, le taux de développement de la tumeur est cohérent avec celui constaté chez les patients ou des modèles murins ».

Vers une médecine personnalisée

Selon le Prof. Satchi-Fainaro, il s'agit d'une approche innovante qui permettra également de développer de nouveaux médicaments ainsi que de découvrir de nouvelles cibles de médicaments appropriées à un rythme beaucoup plus rapide qu’aujourd'hui. « En prélevant un échantillon du tissu cellulaire d’un patient avec sa matrice extracellulaire, on peut imprimer une centaine de tumeurs différentes et tester divers médicaments et de combinaisons pour découvrir lequel est le plus adapté à la tumeur spécifique du patient. De plus, cette méthode nous permet de tester de nombreux composés différents sur une tumeur imprimée en 3D, et de décider sur lequel investir en vue du développement d’un Tumeur 3D.Modele 1médicament jusqu'au stade clinique. Mais la partie peut-être la plus exaltante de ce développement est qu’il permettra de trouver de nouvelles protéines et gènes cibles médicamenteux dans les cellules cancéreuses, tâche très difficile à réaliser sur les tumeurs à l’intérieur du cerveau d’un être humain ou d’un animal cobye. Ce développement innovant nous offre des possibilités d’expérimentation sans précédent sur un modèle tridimensionnel qui imite au mieux les tumeurs que nous trouvons chez les patients. Espérons qu'à l'avenir, il nous permettra de nous rapprocher au maximum d’une médecine personnalisée pour les patients ».

L'étude a été financée par la Fondation Maurice Kahn, la Fondation israélienne pour la recherche sur le cancer (ICRF), le Conseil européen de la recherche (ERC), l'Association pour la lutte contre le cancer, la Fondation Nationale pour la Science et Check Point Software Technologies Ltd.

 

Photos:

1. Simulation numérique de la tumeur du cerveau en 3D.

2. L'équipe de recherche (de gauche à droite) : Eilam Yeini, Ronit Satchi-Fainaro, Lena Neufeld.

3. Le Prof. Ronit Satchi Fainaro devant l’imprimante 3D

4.  5.  Visualisation microscopique de vaisseaux sanguins imprimés recouverts de cellules endothéliales (en rouge) et de parasites (en bleu clair). Les vaisseaux sanguins sont entourés de cellules cancéreuses et de cellules de l'environnement cérébral. A travers ces vaisseaux sanguins, divers médicaments ou cellules peuvent être injectés pour tester leur effet sur le tissu cancéreux.

(CREDIT: UNIVERSITE DE TEL-AVIV) 

 

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Important : Les articles publiés par l’Association française de l’Université de Tel-Aviv portent sur des recherches en cours. Sauf indication contraire, le chemin est encore long jusqu’au passage à l’industrie qui permettra de mettre les traitements à la portée du grand public.

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