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Médecine

Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv développent un traitement pour la prévention de l'autisme

Un groupe de chercheurs de l'Université de Tel-Aviv, sous la direction du Prof. Illana Gozes, de la Faculté de médecine et de l'Ecole des neurosciences, en collaboration avec des chercheurs de l'Université McGill au Canada et du Centre de biotechnologie tchèque BIOCEV, a découvert qu'un traitement dès la naissance par la protéine NAP 'normalise' la mutation du gène ADNP qui joue un rôle central dans le développement cognitif. Selon les chercheurs, cette avancée va ouvrir la voie à la genèse d'un nouveau médicament pour le traitement du syndrome ADNP, qui compte parmi les principales causes du retard du développement et de l'autisme chez les enfants.

illana gozes 1024x640L'étude, réalisée par les doctorants doctorat Gal Hacohen-Kleiman, Shlomo Sragovich, Gidon Karmon et Iris Grigg, a été publiée dans la revue scientifique Journal of Clinical Investigation, l'une des plus prestigieuses du monde spécialisée sur les aspects fondamentaux de la recherche clinique.

« Il y a près de 20 ans, nous avons découvert dans mon laboratoire un gène du nom d’ADNP dont la déficience empêche la formation du cerveau, causant la mort de l'embryon à un stade précoce », explique le Prof. Gozes. « Par la suite, nous avons constaté que le même gène possède un rôle dans le développement de la cognition, et que les embryons qui présente un manque partiel d'ADNP survivent, mais souffrent tout au long de leur vie de retard mental, et souvent également d'autisme. De plus, nous avons repéré et réussi à reproduire la protéine codée par le gène à partir d’un de ses segments actifs, appelé NAP. Au cours de ces dernières années, avec le développement de la technologie du séquençage génétique, on a découvert chez certains enfants atteints d'autisme et / ou de retard mental des mutations aléatoires du gène ADNP qui ont probablement lieu au cours de la grossesse: la protéine produite est plus courte que la norme, l’enfant souffrant alors d’un déficit partiel en ADNP. Nous avons cherché à vérifier si ce phénomène, appelé syndrome ADNP, est corrigible ".

Des résultats impressionnants

Pour les besoins de l'étude, les chercheurs ont utilisé des souris de laboratoire fluorescentes, porteuses du syndrome ADNP. « La matière fluorescente marque les points du cerveau où se forment les synapses, points de connexion entre les cellules nerveuses, » explique le Prof. Gozes. « On a pu constater que le nombre de synapses qui se forment dans le cerveau des sujets porteurs du syndrome, principalement dans le cortex et l'hippocampe, régions responsables de la plus grande partie de l'activité cognitive, est la moitié de celui des synapses qui se forment dans le cerveau d’une souris saine. Ces souris ont montré des signes caractéristiques du retard du développement, des difficultés sociales et une hypersensibilité, comme les enfants souffrant d'un retard mental et d'autisme.

La phase suivante a été celle de l’application du traitement : injection quotidienne du segment NAP dès la naissance, suivi d’un traitement sous forme de spray nasal. Les résultats ont été impressionnants : les souris traitées ont fait montre d’un comportement amélioré et même normal sur toute une variété de critères: émission de sons pour appeler leur mère, aptitude à la marche et facultés de mémoire normales, capacité à faire la différence entre un sujet connu et inconnu, et développement d’une force musculaire semblable à celle des souris en bonne santé. Parallèlement, l'examen de leur cerveau a révélé qu'elles ont commencé à produire un nombre normal de synapses.

Un tremplin pour le développement d'un traitement préventif 

À l'heure actuelle le segment moléculaire NAP (également appelé 201CP) est en développement sous forme de médicament au sein de la société israélienne Coronis Neurosciences, sous contrat de licence de Ramot, la société de transfert de technologie de l'Université de Tel-Aviv. Le Prof. Gozes est également directrice scientifique de Coronis. L’entreprise a récemment reçu l'approbation de la Food and Drug Administration américaine pour le 201CP, sous le statut de médicament orphelin pour le traitement des enfants atteints du syndrome ADNP. Le plan final de développement du nouveau médicament devrait être adopté en septembre.

« Nous espérons et croyons que notre étude va pouvoir servir de tremplin pour le développement d'un traitement préventif  chez les humains », conclut le Prof. Gozes. « La prévention - même partielle, des symptômes de l'autisme et du retard du développement résultant du syndrome ADNP évitera de grandes souffrances à des milliers de parents et d'enfants partout dans le monde ».

 

Important :

Les articles publiés par l’Association française de l’Université de Tel-Aviv portent sur des recherches en cours. Sauf indication contraire, le chemin est encore long jusqu’au passage à l’industrie qui permettra de mettre les traitements à la portée du grand public.

Vous pouvez soutenir la recherche à l’Université de Tel-Aviv en vous adressant à nos bureaux à Paris : afauta@wanadoo.fr  ou à Tel-Aviv : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

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Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv découvrent l'horloge biologique du bronzage

Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv, sous la direction du Prof. Carmit Levy et de la doctorante Hagar Malcov du Département de génétique humaine et biochimie de la Faculté de médecine, ont identifié un processus cyclique de 48 heures qui synchronise les mécanismes de défense naturels de la peau après une exposition aux rayons ultraviolets. Selon l'étude, une exposition au soleil une fois tous les deux jours permet le fonctionnement optimal de ce mécanisme et donc un bronzage également optimal et à moindre risque.

CarmitlevyL'étude, réalisée en collaboration avec le Prof. Shai Shen-Orr et la doctorante Ayelet Alpert de la Faculté de médecine du Technion, ainsi que le Dr. Mehdi Khaled du Centre Gustave Roussy en France, a été publié le 25.10.18 dans la prestigieuse revue Molecular Cell, qui lui a même consacré sa couverture.

"Au cours de l'évolution, après que l'homme ai perdu la fourrure qui protégeait son corps, notre peau a développé des mécanismes de défense naturels qui s'éveillent lors de l'exposition aux rayons du soleil", explique le Prof. Carmit Levy. "L'un d'eux est le processus de pigmentation, ou bronzage, qui crée une protection physico-mécanique de la peau. Un autre mécanisme mobilise le système immunitaire pour réparer les dommages de l'ADN produits par les rayons UV et qui peuvent causer le cancer de la peau".

L'importance de la fréquence de l'exposition

De nombreux scientifiques du monde entier étudient l'effet des rayons du soleil sur notre peau, mais selon le Prof. Levy, la plupart des recherches se concentrent sur les réactions liées à l'intensité de l'exposition. Les chercheurs de l'Université de Tel-Aviv quant à eux ont examiné l'effet d'un autre facteur: la fréquence. À cette fin, ils ont exposé des échantillons de peau humaine à des rayons ultraviolets à forte intensité constante, du niveau du soleil d'été à midi, mais à des fréquences différentes: tous les jours, tous les deux jours, exposition intermittente, etc. "À notre grande surprise, nous avons constaté que le bronzage optimal est produit par une exposition tous les deux jours plutôt que quotidienne", explique le Prof. Levy. "En fait, nous avons montré l'importance de la fréquence d'exposition et avons cherché une explication à ce phénomène".

Les chercheurs du laboratoire du Prof. Levy ont étudié des échantillons de peau toutes les heures après l'exposition et rassemblé diverses données sur la réaction des systèmes de défense à l'exposition à des fréquences différentes. Entre autres, ils ont mesuré les niveaux des différentes protéines de la peau, les niveaux de pigmentation, ainsi que les phénomènes de réparation de l'ARN et de l'ADN. Ils ont constaté que des protéines exprimant certains gènes apparaissent dans la peau selon une séquence nette et bien synchronisée au cours des 48 heures suivant l'exposition aux rayons UV.

Laisser le mécanisme naturel de la peau faire son action 

AShaishenorfin d'approfondir la compréhension du processus, les chercheurs de l'UTA ont fait appel au Prof. Menashe Shai Shen-Orr de la Faculté de médecine du Technion. Le Prof. Shen-Or et sa doctorante Ayelet Alpert ont élaboré un modèle mathématique montrant que les niveaux de la protéine MITF, responsable des mécanismes de protection de la peau, augmentent et diminuent sous la forme d'une onde qui s'estompe avec le temps, activant ainsi les mécanismes de défense de la peau de manière synchronisée. Dans la mesure où cette onde se propage en 48 heures, une exposition supplémentaire pendant cette période perturbe son activité. "Imaginez que vous jetiez une pierre dans un lac qui forme des ondes concentriques qui s'étendent", explique le Prof. Shen-Orr. "Si vous lancez une autre pierre avant que la première vague ne se soit estompée, la vague créée par la deuxième pierre perturbera la propagation de la première. C'est exactement ce qui se passe dans la peau. Une exposition supplémentaire au soleil pendant l'action de la première onde de synchronisation réduit l'efficacité du système de protection de la peau".

"Nous avons découvert que le cycle biologique des mécanismes de défense de la peau est de 48 heures, contrairement à l'exposition naturelle au soleil qui se produit tous les jours, c'est-à-dire en cycles de 24 heures", conclut Levy. "Nous essayons à présent de comprendre pourquoi. Cela pourrait être associé à l'expression de la vitamine D, liée à l'exposition au soleil et qui atteint son apogée toutes les 48 heures. Dans tous les cas, nous recommandons à tous, pour obtenir une protection optimale après une exposition au soleil, de laissez le mécanisme naturel de votre peau compléter son action et de ne pas multiplier l'exposition au soleil à grande fréquence".

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Percée dans la recherche sur la sclérose en plaques à l'Université de Tel-Aviv

Une étude pionnière menée au laboratoire de biophysique du Prof. Roy Beck-Barkai à l'Université de Tel-Aviv, par la doctorante Rona Shaharabani, indique pour la première fois un lien clair entre les indicateurs physiologiques du corps, comme le niveau des constituants biochimiques ou la température, et les changements structurels de la myéline, gaine d'isolation des fibres nerveuses dont la dégradation est l'une des caractéristiques de la sclérose en plaques. Selon les chercheurs, ces résultats pourront servir de base au développement d'un traitement de cette maladie jusqu'ici incurable.

Multiple SclerosisL'étude, menée en collaboration avec la doctorante Maor Ram-On du groupe de recherche du Prof. Yeshayahu Talmon au Technion, et a été publiée le 15.10.18 dans la prestigieuse revue scientifique PNAS.

Environ 2,3 millions de personnes dans le monde souffrent de sclérose en plaques, maladie dégénérative auto-immune qui affecte le système nerveux central et peut entraîner une invalidité grave, voire la mort. "La maladie se caractérise par la destruction d'une substance appelée myéline, qui enveloppe les fibres nerveuses transmettant les signaux électriques du cerveau aux divers organes du corps et permettant donc aux différentes parties du système nerveux de communiquer entre elles", explique le Prof. Beck-Barkai. "L'hypothèse est que ce processus se produit lorsque le système immunitaire attaque la myéline, mais jusqu'à aujourd'hui on ignore encore comment se produit ce phénomène, et il n'y a pas non plus de médicament contre la maladie. En tant que biophysiciens, nous avons cherché à examiner les aspects physiques, physiologiques et structurels du processus qui affecte la myéline".

Une approche créative

Rona Shaharabani"Notre organisme est intelligent et sait comment maintenir un environnement physiologique constant, notamment une température optimale et des concentrations appropriées de sels chimiques dans le corps", ajoute la doctorante Rona Shaharabani. "A l'état normal, la myéline se constitue de protéines et d'acides gras qui s'auto-assemblent en une enveloppe multicouche formant un" rouleau" autour des fibres nerveuses. Chez les patients atteints de sclérose en plaques, ce cocon subit un changement structurel, et prend peu à peu une forme alvéolaire en nid d'abeille. Dans cette situation, les cellules immunitaires pénètrent facilement dans la miélyne, et l'attaquent de l'intérieur. Nous avons voulu savoir si les changements de la structure de la substance pouvaient être causés par des modifications de l'environnement physiologique, c'est-à-dire des types et des concentrations des composants chimiques du corps et de sa température. "

Les chercheurs ont regroupé tous les composants biologiques de la myéline, acides gras et protéines, dans un tube à essai, en reproduisant avec précision la relation quantitative existant entre eux dans la substance à l'état normal, et en les exposant à différents environnements physiologiques. Ainsi, cinq sels - potassium, sodium, magnésium, calcium et zinc - ont été étudiés à différentes concentrations, ainsi qu'à des températures variables. Les résultats ont montré que même un léger changement de la concentration physiologique de chacun de ces sels pouvait entraîner des modifications de la structure de la myéline passant d'un 'rouleau' sain au 'nid d'abeille' caractéristique de la sclérose en plaques. Les chercheurs ont également constaté que ce changement de structure pouvait également être créé par une température supérieure à 42 degrés Celsius.

RoyBeck"En fait, dès la fin du 19ème siècle, il y a 120 ans, les médecins s'étaient aperçu qu'un patient atteint de sclérose en plaques pouvait subir une crise de la maladie en entrant dans un bain chaud, et ils utilisaient même ce phénomène à des fins diagnostiques", conclut le Prof. Beck-Barkai. "De même il est possible qu'on ai déjà remarqué des niveaux de concentration de composants biochimiques relativement élevés chez des patients atteints de sclérose en plaques. Mais à ce jour personne n’avait examiné le lien éventuel entre ces données et le développement de la maladie. Les résultats de notre étude résultent d'une approche créative qui n'avait pas été adoptée jusqu'à présent dans ce domaine, et ouvrent la voie à de nouvelles directions de recherche sur la sclérose en plaque, maladie considérée aujourd'hui comme incurable. Nous espérons de tout cœur que nos collègues chercheurs 'relèveront le défi' et utiliseront nos résultats pour tenter d'identifier les causes de la SEP, en élaborer un diagnostic précis et éventuellement, à l'avenir, développer un médicament efficace pour cette maladie grave".

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Université de Tel-Aviv: vers un nouveau traitement des lésions de la moelle épinière

Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv, sous la direction des Dr. Angela Ruban et Yona Goldshmit de la Faculté de Médecine, ont testé en laboratoire un traitement innovant permettant de réduire de manière significative les dommages du système nerveux et les troubles moteurs occasionnés par les traumatismes au niveau de la moelle épinière. Selon eux, l'administration immédiate sur le terrain de ce traitement par les ambulanciers paramédicaux devrait améliorer considérablement les chances de guérison des blessés dans l'avenir.

L'étude a été récemment publiée dans la revue Journal of Neurotrauma.

lesions de la moelle epiniere"Une personne atteinte de lésion de la moelle épinière se demande si elle restera handicapée ou pourra se remettre à marcher. Mais dans de nombreux cas la réponse ne peut être claire et définitive qu'après des semaines et parfois des mois", explique le Dr. Ruban. "En effet, dans la zone de la blessure continuent de se produire divers processus physiologiques et chimiques apparus en réponse au traumatisme. Entre autre: une augmentation spectaculaire de la concentration de glutamate, neurotransmetteur important et commun du système nerveux central. Un niveau élevé de glutamate tue les cellules nerveuses, causant d'importants dommages secondaires. Ce phénomène est connu depuis des années et, au fil du temps, des médicaments ont été développés pour réduire le taux de glutamate en bloquant son activité dans le cerveau. Mais ces traitements, conçus pour les patients atteints de maladies neuro-dégénératives telles que la maladie d'Alzheimer et la SLA, ont eu un succès très limité car ils présentent des effets secondaires nombreux et sérieux".

Une approche différente et innovante

Les chercheurs de l'Université de Tel-Aviv ont adopté une approche différente et innovante, développée il y a plusieurs années à l'Institut Weizmann par le regretté Prof. Vivian Teichberg et le Dr. Angela Ruban. Le Prof. Teichberg avait découvert que les transporteurs membranaires (protéines de la membrane cellulaire qui permettent le transport des métabolites) des cellules sanguines de la barrière hémato-encéphalique qui isole le système nerveux central du système circulatoire, régulent le niveau de glutamate dans le cerveau par le pompage de son excédent et sa libération dans la circulation sanguine. Il avait également constaté que le taux de libération du glutamate dépend de sa concentration dans le sang à un moment donné. Dans des conditions normales, ce système contribue à maintenir l'équilibre du niveau de ce neurotransmetteur dans le cerveau et le système nerveux central.

Ruban Angela"Nous avons développé une nouvelle approche sur la base de ces conclusions", a expliqué le Dr. Ruban. "Au lieu d'intervenir sur l'action du glutamate dans le cerveau, il suffit de réduire son taux dans le sang, et le système de régulation naturel du corps fera le reste. La réduction du glutamate dans le sang créera un phénomène de "diffusion chimique " (tendance naturelle d'un système à rendre uniforme le potentiel chimique de chacun de ses composants) entre le cerveau et la circulation sanguine, provoquant une activité accrue du mécanisme d'élimination du glutamate par le système nerveux central. Ces dernières années, cette approche a été testée avec succès sur des modèles animaux pour le traitement de diverses maladies et lésions neurologiques. Nous avons voulu tester son efficacité en cas de lésion de la moelle épinière".

Le Dr. Yona Goldsmit, spécialisée dans la recherche sur les lésions médullaires depuis de nombreuses années, a donc testé un traitement par injection d'une enzyme du foie qui décompose les molécules de glutamate dans le sang, sur des souris de laboratoire. Les résultats ont été probants: le traitement a provoqué une réduction significative des cicatrices des lésions et du processus inflammatoire. Plus important encore: les fibres nerveuses (axones) coupées ont commencé à se régénérer et à se reformer, et même à adhérer à la blessure. Les souris ont recommencé à courir normalement, l'impact de la lésion diminuant jusqu'à disparaitre.

"Nous pensons que cette nouvelle approche pourra servir de base au développement de traitements innovants qui préviennent les conséquences graves des lésions de la moelle épinière ou les diminuent", conclut le Dr. Ruban. "Nous espérons que dans l'avenir toutes les ambulances seront en possession de médicaments basés sur cette méthode, qui seront injectés aux blessés sur le terrain immédiatement, afin d'assurer des résultats optimaux".

 

Cet article a été publié sur Siliconwadi.fr sous le titre: "Lésions de la moelle épinière: un tratiement israélien très prometteur"

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Université de Tel-Aviv: les composants du vin rouge et du thé vert peuvent servir de base à des médicaments contre les maladies métaboliques

Selon une étude réalisée par la doctorante Shira Shaham-Niv du laboratoire du Prof. Ehud Gazit à la Faculté des sciences de la vie de l'Université de Tel-Aviv, l'acide tannique utilisé dans l'industrie du vin et l'antioxydant présent dans le thé vert empêchent la formation de structures amyloïdes toxiques caractéristiques des maladies métaboliques. Selon les chercheurs, ces molécules pourront être utilisées dans le développement de médicaments, ouvrant une nouvelle ère dans le traitement des troubles métaboliques, et plus tard, des maladies neuro-dégénératives et du cancer.

tea or wineL'étude a été publiée récemment dans Communications Chemistry, nouvelle revue du prestigieux groupe Nature.

Les Français préconisent de boire un verre de vin rouge par jour, et l'Extrême-Orient nous a fait connaitre les bienfaits du thé vert. Les résultats d'une nouvelle étude de la Faculté des sciences de la vie de l'UTA viennent à l'appui de ces recommandations. Selon les chercheurs, les matières trouvées dans ces boissons possèdent effectivement des propriétés médicinales, et peuvent être utilisées pour le développement de médicaments pour les maladies métaboliques innées, qui affectent la capacité du corps à traiter les nutriments tels que les glucides, les protéines et les graisses.

Un changement révolutionnaire de perception dans l'univers des maladies métaboliques innées

"Les maladies métaboliques innées sont des maladies génétiques dans lesquelles le corps ne parvient pas à produire un certain enzyme, provoquant l'accumulation de métabolites (composés organiques qui constituent entre autre les protéines et ADN) que cet enzyme est censé démanteler ou transformer ", explique Shira Shaham-Niv, "Une telle accumulation sans contrôle risque d'être toxique et de causer divers dommages. Les maladies métaboliques graves peuvent entraîner des délais sévères dans le développement et un retard mental dès la petite enfance. Par exemple, la phénylcétonurie (PCU), maladie génétique dite rare mais pourtant relativement répandue, responsable d'une déficience intellectuelle progressive, provoquée par l'agrégation d'un métabolite appelé phénylalanine. Les patients atteints de la maladie doivent, dès la naissance, observer un régime strict, tâche difficile, surtout pour les jeunes enfants, car la phénylalanine se trouve dans de nombreux aliments que la plupart d'entre nous consomment régulièrement, comme la viande, la volaille, les produits laitiers, les légumineuses, le poisson et le chocolat. Mais actuellement, en l'absence d'un traitement, c'est le seul moyen de faire face à la maladie. Nous avons recherché une nouvelle approche qui permettra le développement de médicaments pour ces maladies métaboliques congénitales".

Shira Shaham2Selon elle, "Il est important de noter que, malgré le fait que la phénylcétonurie soit considérée comme une maladie rare (définition donnée aux maladies dont la prévalence est de 1 pour 100 000 personnes), sa fréquence reste relativement élevée et varie selon la géographie. En Israël elle est de 1 pour 13 000, et en Turquie elle atteint même 1 pour 2 600. Ces pourcentages en font une maladie 'attrayante' pour les sociétés pharmaceutiques en raison de son potentiel commercial. "Un autre fait intéressant est que les troubles métaboliques congénitaux représentent une partie importante de l'ensemble des maladies génétiques chez les enfants", ajoute-t-elle.

La nouvelle étude se base sur deux précédentes recherches du laboratoire du Prof. Gazit. La première avait montré que la phénylalanine est capable de s'auto-assembler pour créer une structure amyloïde, semblable aux dépôts qui provoquent la destruction des cellules dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson et d'autres maladies neuro-dégénératives. La deuxième étude avait montré que d'autres métabolites, tels que l'adénine et la tyrosine, qui s'accumulent dans d'autres maladies métaboliques congénitales (autres que la PCU) peuvent subir des processus d'auto-assemblage et créer des plaques amyloïdes toxiques. Ces deux recherches ont conduit à un changement révolutionnaire de perception dans l'univers des maladies métaboliques innées.

Stopper la formation des agrégats toxiques

" Dans la présente étude, nous avons décidé de vérifier si les molécules dont on sait, d'après les travaux sur la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies amyloïdes, qu'elles inhibent la formation des plaques amyloïdes, pourraient aussi aider à stopper la formation des agrégats caractéristiques des maladies métaboliques congénitales", explique Shaham-Niv. "Notre espoir était que de telles molécules puissent servir de base pour le développement de futurs médicaments contre les maladies métaboliques".

Ehud GazitLes chercheurs se sont concentrés sur deux molécules connues pour inhiber la production d'amyloïdes: l'antioxydant EGCG présent dans le thé vert et l'acide tannique utilisé dans l'industrie du vin. Ces deux substances ont été testées sur trois métabolites liés à trois maladies métaboliques innées: l'adénine, qui s'accumule dans la maladie dite du déficit en phosphoribosyltransférase (APRT); la tyrosine qui s'agglomère chez les patients atteints de tyrosinémie, maladie qui peut être fatale; et la phénylalanine qui s'accumule dans le cas de la PCU.

Les résultats se sont avérés probants: l'acide tannique et l'EGCG ont tous deux montré une capacité potentielle d'arrêter la formation des structures amyloïdes et de réduire leur toxicité. Par la suite, les chercheurs ont utilisé des simulations mathématiques pour comprendre en profondeur les mécanismes d'action des composants testés pour pouvoir détecter dans l'avenir d'autres molécules au comportement similaire, susceptibles de servir de base à la création de médicaments capables de modifier le développement de la maladie.

" Nous nous dirigeons vers une nouvelle compréhension du rôle et de l'importance des métabolites dans diverses maladies, y compris les maladies métaboliques, les maladies neuro-dégénératives et le cancer", conclue Shira Shaham-Niv. "Les outils que nous développons aujourd'hui sont révolutionnaires et présentent un énorme potentiel pour aider tout un éventail de patients à l'avenir".

 

Les recherches du Prof. Ehud Gazit sont subventionnées par la Fondation ADELIS.

 

Cet article a été publié sur Siliconwadi.fr sous le titre: "Israël : vin rouge et thé vert vont servir de base à divers médicaments"

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