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Médecine

Un test sanguin pour détecter le cancer du poumon basé sur une technologie développée à l'Université de Tel-Aviv

La start-up israélienne Savicell est en train de développer un test, basé sur une technologie mise au point par le Prof. Fernando Patolsky, de l'Ecole de chimie de l'Université de Tel-Aviv, capable de détecter le cancer du poumon au stade 1, c'est-à-dire lorsqu'il est encore curable, par une méthode révolutionnaire, le diagnostic par immuno-métabolisme.

Fernando Patolsky 023 575De tous les cancers, celui du poumon est le plus meurtrier, en grande partie parce qu'il est très difficile à diagnostiquer de bonne heure. Les poumons ne possédant que très peu de terminaisons nerveuses, ce type de cancer ne provoque pas de symptômes douloureux tant que la tumeur n’est pas suffisamment développée, et à ce moment-là, il est souvent trop tard. Selon Giora Davidovits, PDG de la startup, un cancer du poumon détecté au stade 1 possède un taux de survie de 80%. Au stade 3, il chute à 13-14%, et au stade 4, il n'est plus que de 4%. De plus, la plupart des cancers du poumon détectés précocement le sont généralement par hasard, le patient étant soumis à une radiographie pour un problème totalement différent.

L'activation métabolique est spécifique à chaque maladie

Cependant, jusqu'à présent le seul moyen d'obtenir un diagnostic certain est la biopsie, procédure extrêmement invasive et risquée, et les médecins préfèrent attendre de détecter les modifications dans le temps à l'aide du scanner. Néanmoins, s'il s'agit bien d'un cancer, le diagnostic final peut être tragiquement en retard.

L’alternative proposée par la startup est basé sur une combinaison de la technique de la biopsie liquide, domaine en plein essor, qui permet de détecter les tumeurs par une analyse de sang, et d'une méthode développée dans le laboratoire du Prof. Patolsky à l'Université de Tel-Aviv, le diagnostic par immuno-métabolisme, qui explore l'activité métabolique du système immunitaire pour détecter le cancer et en mesurer le stade.

fernando patolsky 180x180Alors que les autres tests de biopsie dans le sang recherchent les tumeurs en séquençant l'ADN, le diagnostic par immuno-métabolisme en développement dans le laboratoire du Prof. Patolsky mesure l'état métabolique des cellules immunitaires circulant dans le sang. D'après les chercheurs, les cellules immunitaires adoptent des 'signatures' métaboliques particulières lorsqu'elles rencontrent différentes pathologies, c'est-à-dire que l'activation métabolique est spécifique à chaque maladie.

"Le diagnostique par immuno- métabolisme est un test sanguin simple, à haut débit, de cellules mononucléaires périphériques du sang humain (hPBMC) mis au point par notre groupe et qui fait actuellement l’objet d’une enquête clinique", explique le Prof. Patolsky, qui exerce également les fonctions de chercheur principal de la société Savicell. "Il est basé sur l'obtention simultanée pendant une heure d'un large spectre de profils de taux d'activité métabolique, en réponse à des concentrations croissantes de divers nutriments et stimulants",

Une sensiblité de 91%

Sur la base de cette méthode, la startup a mis au point un kit de diagnostic comprenant 384 'puits', chacun contenant l’un des 16 stimulants chimiques en concentrations croissantes. Lorsque les cellules immunitaires extraites du sang du patient entrent en contact avec les stimulants, elles utilisent l’énergie (c’est-à-dire que leur métabolisme est activé) de manière différente. Le dispositif mis au point par la startup peut alors identifier le cancer du poumon avec une sensibilité de 91%, et ce en quelques heures, au lieu de jours, voire de semaines, nécessaires aux biopsies liquides basées sur le séquençage génétique.

Le produit n'est pas encore disponible dans le commerce; le développement est en cours de finalisation et les études cliniques se poursuivent. Cependant, la startup a déjà levé 9 millions de dollars et dispose de laboratoires de recherche et développement à Haïfa, et d'un bureau américain à Boston.

Si Savicell est pour le moment centrée sur le diagnostic du cancer du poumon, les chercheurs du laboratoire du Prof. Patolsky souhaitent dans un proche avenir élargir leur plan de recherche clinique à des études axées sur l’application de leur approche pour le diagnostic des cancers du sang, des maladies auto-immunes et des maladies infectieuses, ainsi que pour le suivi du traitement de ces maladies.

 

Photo: le Prof. Fernando Patolsky dans son laboratoire (crédit: Michal Roche-Ben-Ami)

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Des chercheurs de l’Université de Tel-Aviv ont trouvé un moyen d’empêcher la formation des métastases cérébrales

D’après une étude menée conjointement par le Dr. Amit Benbenishty de l'École des neurosciences de l’Université de Tel-Aviv, le Dr. Pablo Blinder de la Faculté des sciences de la vie et le Prof. Shamgar Ben-Eliyahu de l'École des sciences psychologiques, l'injection d'un adjuvant immunologique connu, contenant un ADN synthétique, utilisé dans certains vaccins pour renforcer la réponse immunitaire, pourrait constituer un moyen efficace de prévenir la formation des métastases cérébrales mortelles après l’ablation d’une tumeur.

cerveauLa recherche, réalisée en collaboration. avec le Dr. Lior Mayo de l'Ecole des neurosciences de l’UTA, et les Prof. Neta Erez de l'Ecole de médecine et Dritan Agalliu du Centre médical de l'Université Columbia, a été publiée dans la revue PLoS Biology.

"Environ 20 à 40% des patients atteints d'un cancer du poumon, du sein ou d'un mélanome développent des métastases cérébrales, pour lesquelles aucun traitement actuel n’est inefficace", explique le Dr. Blinder. "L’ablation chirurgicale des tumeurs agressives est généralement essentielle, mais la période qui précède immédiatement l’opération, de même que celle qui lui fait suite nécessitent l'arrêt momentané de tout traitement par chimiothérapie ou radiothérapie, créant un potentiel élevé de formation et de progression rapide des métastases mortelles. Notre étude a montré qu'une injection intraveineuse de CpG-C, stimulateur immunologique à base d'ADN synthétique, réduit le développement des métastases cérébrales au cours de cette période. Administré de cette manière, le médicament franchit la barrière hémato-encéphalique activant la microglie, cellules immunitaires du système nerveux central, et  éradique les cellules tumorales envahissantes".

Un profil de sécurité prometteur chez l'être humain

Pour tester l'efficacité de ce médicament, l'équipe de recherche a utilisé une batterie de techniques d'imagerie de pointe, afin d’examiner la progression tumorale sur des  modèles murins, et de découvrir les cellules immunitaires spécifiques impliquées dans la mise en route de l’effet protecteur contre les métastases cérébrales.

Pablo blinder"Actuellement, les patients atteints d'un carcinome du poumon à petites cellules, forme particulièrement maligne du cancer du poumon, suivent une radiothérapie préventive du cerveau entier afin de réduire les métastases cérébrales, mais ce traitement entraîne de nombreux effets secondaires négatifs", explique le Dr. Blinder. "Notre approche prépare les ‘troupes immunitaires’ au combat, à la fois dans le cerveau et dans le reste du corps. Elle n’est pas spécifique à une tumeur, et son profil de sécurité est prometteur chez l’être humain. Le groupe de recherche du Prof. Ben-Eliyahu, entre autres, a déjà montré que ce médicament est bénéfique à la fois contre les tumeurs primaires et contre les métastases dans d’autres organes. Nous espérons qu’il pourra être utilisé comme traitement préventif pour différents types de tumeurs, dans le but de prévenir ou de réduire les métastases cérébrales".

Ce nouveau traitement pourrait être administré à des patients cancéreux devant subir une intervention chirurgicale en vue d’ablation d’une tumeur plusieurs jours avant l'opération et pendant quelques semaines après. Les chercheurs mènent actuellement plusieurs études pour vérifier qu’il ne met pas en danger la santé des patients, ni le succès de l’intervention chirurgicale.

Shamgar Ben Elyahu"Nous avons pu vérifier que ce traitement ne perturbe pas la cicatrisation des tissus, ce qui est important pendant la période postopératoire", a déclaré le Prof. Ben-Eliyahu. "De plus, il ne semble pas augmenter le risque d'autres complications communes liées aux interventions chirurgicales, comme une réaction inflammatoire postopératoire exagérée. Nous testons actuellement l'utilisation simultanée potentielle de médicaments anti-inflammatoires qui se sont également avérés efficaces pour la réduction des risques de métastases péri-opératoires, et pourraient atténuer les réactions inflammatoire délétères après l’intervention chirurgicale, et éventuellement au traitement CpG-C. Si ces tests réussissent, nous prévoyons de passer aux premiers essais cliniques sur des patients atteints de cancer ".

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Percée dans la recherche sur le cancer: des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv développent un vaccin contre le cancer de la peau

Une équipe de chercheurs, sous la direction du Prof. Ronit Satchi-Fainaro, Directrice du Département de physiologie et pharmacologie, et du laboratoire de recherche sur le cancer et nano-médecine de la Faculté de médecine de l'Université de Tel-Aviv, a développé une nanoparticule pouvant servir de vaccin contre le mélanome, qui s'est révélée efficace sur des modèles murins à la fois comme traitement préventif, comme médicament contre la tumeur et pour l'éradication des métastases. Selon les chercheurs, la méthode développée pourra également convenir à d'autres types de cancer et constitue une base solide pour le développement de futurs vaccins contre le cancer.

Satchi JoaoL'étude, à laquelle ont également participé le Dr. Anna Scomparin de l'UTA, ainsi que le Prof. Helena Florindo et le Dr. Joao Conniot de l'Université de Lisbonne, en année sabbatique à l'Université de Tel-Aviv, a été publié hier soir 5.8.19 dans la revue Nature Nanotechnology.

Les chercheurs du laboratoire du Prof. Satchi-Fainaro ont développé de minuscules particules de polymère biodégradable d’une taille d’environ 170 nanomètres[1], dans lesquels ils ont "empaqueté" deux peptides, courtes chaînes d'acides aminés, caractéristiques des cellules de mélanome. Ils ont ensuite injecté ces nanoparticules sur des souris porteuses d'un mélanome de la peau. "Ces particules transportent une molécule de sucre qui sert de "tête chercheuse" ciblant les cellules du système immunitaire présentatrices d'antigènes (cellules dendritiques), qui activent à leur tour les lymphocytes T lesquelles vont attaquer la tumeur", explique le Prof. Satchi-Fainaro, "Ces particules fonctionnent exactement comme les vaccins connus des maladies provoquées par des virus: elles stimulent le système immunitaire, les cellules immunitaires (lymphocytes T activés) apprenant à identifier et à attaquer les particules contenant les deux peptides "empaquetées", c'est-à-dire semblables aux cellules de mélanome. Cela signifie que le système immunitaire de la souris ayant reçu le vaccin va se mettre à attaquer les cellules de mélanome, dans le cas où celles-ci apparaissent dans l'organisme".

Vers un vaccin contre divers types de cancer

Dans une seconde étape de l’étude, les chercheurs ont examiné l’efficacité du vaccin dans trois situations différentes: prévention, traitement de la tumeur, et traitement des métastases. Tout d'abord, le vaccin a été administré à des souris en bonne santé, auxquelles on a ensuite injecté des cellules de mélanome. Résultat: le souris sont restées saines, ce qui signifie que le vaccin a prévenu la maladie. Dans le deuxième cas, on a testé une combinaison du nouveau vaccin avec des traitements par immunothérapie sur des souris atteintes de mélanome. Ce traitement synergique combiné a considérablement retardé la progression de la maladie et prolongé sensiblement la vie de toutes les souris traitées. Enfin, les chercheurs ont examiné des tissus humains de métastases d'un mélanome cérébral prélevés sur des patients (les métastases cérébrales sont une cause majeure de mortalité chez les patients diagnostiqués tardivement), et ont découvert qu'ils contenaient effectivement les deux peptides cibles du vaccin.

L'efficacité du vaccin est à présent évaluée sur des souris atteintes de mélanome présentant des métastases dans diverses parties du corps (cerveau, poumon, rein, etc.).

Vaccin cancer"La lutte contre le cancer en général et le mélanome en particulier, a progressé au fil des ans grâce à diverses méthodes thérapeutiques telles que la chirurgie, la chimiothérapie, la radiothérapie et l'immunothérapie; mais l'approche vaccinale, dont l'efficacité a été prouvée contre toutes sortes de maladies virales, n'a pas encore réussi dans le cas du cancer", a déclaré le Prof. Satchi-Fainaro. "Notre étude a montré qu'on pouvait effectivement produire un vaccin efficace contre le cancer de la peau du type mélanome".

"Nos recherches ouvrent une toute nouvelle approche pour le traitement efficace du mélanome, même aux stades avancés de la maladie", conclut le Prof. Satchi-Fainaro. "Nous pensons que la méthode que nous avons mise au point pourra également convenir à d'autres types de cancer, et que notre travail constitue une base solide pour le développement de futurs vaccins contre le cancer chez les humains".

L'étude a été financée par le Conseil européen de la recherche (ERC) et le consortium EuroNanoMed II de l'Union européenne, un Prix de la Fondation de la famille Saban et de la Melanoma Research Alliance (MRA) aux Etats-Unis, ainsi que par la Fondation israélienne de recherche sur le cancer (ICRF) et la Fondation nationale des sciences en Israël (ISF).

 

Sur la photo, de droite à gauche: le Dr. Anna Scomparin, le Prof. Ronit Satchi-Fainaro, le Dr. Joao Conniot et le Prof. Helena Florindo (Crédit: Galia Tiram).

Illustration : Maayan Harel.

 


[1] Un nanomètre = un milliardième de mètre

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La pollution automobile augmente de 50% les risques de cancer chez les cardiaques, d'après une étude de l'Université de Tel-Aviv

Selon une étude dirigée par le Prof. Yariv Gerber et la doctorante Gali Cohen du Département d'épidémiologie et de médecine préventive de la Faculté de médecine de l'Université de Tel-Aviv, le risque de cancer de la prostate, du sein et du poumon, ainsi que de mortalité en général augmente de 50% chez les patients cardiaques exposés en permanence à la pollution atmosphérique par les moyens de transport. L'étude vient renforcer l'évaluation du Centre international de recherche sur le cancer qui classe la pollution de l'air par les véhicules parmi les facteurs cancérigènes avérés pour l'homme.

Pollution automobileLa recherche, à laquelle ont également participé les Prof. Ran Kornowski du Centre médical Rabin et David Broday du Technion, sera publiée dans le numéro de septembre 2019 de la revue scientifique Environmental Research.

Elle a été menée grâce au financement de l'Association israélienne de lutte contre le cancer et du Fonds de recherche sur la qualité de l'environnement et l'épidémiologie au nom d'Israël Jacob et Layla Alter.

Dans le cadre de l'étude, les chercheurs ont rassemblé des données sur 10 627 patients, résidant en majorité dans la région du centre d'Israël, et ayant subi une intervention cardiaque au Centre médical Rabin entre les années 2004 et 2014. En croisant ces données avec celles du Registre national du cancer du Ministère de la Santé, ils ont découvert que 741 d'entre eux avaient eu un cancer au cours de la période de suivi postopératoire, et par ailleurs 3 051 sont décédés. Ces informations ont été reliées à des estimations de l'exposition chronique de ces patients aux polluants des transports, obtenues au moyen de deux modèles mathématiques perfectionnés du Technion et de l'Université hébraïque de Jérusalem.

Une population vulnérable 

"Nous avons utilisé deux modèles pour accroître la certitude des résultats", explique Gali Cohen. "Ils sont basés sur des données provenant de dizaines de stations de surveillance des polluants dispersées à travers le pays. Chaque modèle prend également en compte des données supplémentaires, telles que les volumes du transport, la météorologie ainsi que des variables géographiques. Nous les avons utilisés pour estimer aussi précisément que possible le taux d'exposition aux concentrations d'oxyde d'azote (NOx) dans l'air, considéré comme une mesure fiable du niveau de pollution par les véhicules de transport, pour chaque patient, en fonction de son adresse d'habitation. Dans la mesure où la plupart des patients résidaient au centre du pays, les différences d'exposition résultaient essentiellement de facteurs variables à l'intérieur des villes, comme la proximité avec une route passante, par exemple. De plus, nous avons également pris en compte des caractéristiques personnelles et cliniques des participants, comme le tabagisme et le statut socio-économique".

Gali CohenLes résultats ont montré qu'une exposition élevée (plus de 25 parties par milliard) aux oxydes d'azote provenant d'une source de transport est associée à une augmentation significative (jusqu'à 1,56 fois) chez les patients cardiaques, considérés comme une population vulnérable, du risque de développer trois types de cancer: celui de la prostate, celui du sein et celui du poumon. Plus l'exposition est forte, plus le risque est élevé. Aucune corrélation n'a été trouvée pour les autres types de cancers. Notons que, d'après les données de l'Association israélienne de lutte contre le cancer et du Ministère de la Santé, environ 2 500 patients atteints du cancer du poumon sont diagnostiqués chaque année en Israël, environ 5 500 du cancer du sein et près de 2 000 du cancer de la prostate. En parallèle, selon l'Association israélienne de cardiologie, environ 20 000 patients par an souffrent d'infarctus du myocarde (crise cardiaque).

Gali Cohen conclut: "Parmi les patients étudiés, nous avons détecté près de 300 nouveaux cas de cancer du poumon, du sein et de la prostate, et les modèles ont montré une corrélation statistique significative et directe entre une exposition élevée à la pollution de l'air par les véhicules et les risques de maladie. Les résultats ont également montré une relation entre le taux de mortalité des patients et la pollution de l'air par les véhicules, mais avec une intensité moindre. Il est important de souligner qu'il s'agit d'une étude empirique ne permettant pas de tirer des conclusions définitives sur le lien de causalité entre la pollution atmosphérique et les effets étudiés sur la santé, qui peuvent également avoir d'autres explications. Cependant, cette nouvelle étude vient renforcer la décision en 2013 du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) de classer la pollution atmosphérique par les véhicules comme facteur cancérigène avéré pour l'homme, ainsi que celle du ministère israélien de la Santé qui, en 2014, a ajouté l'exposition à la pollution atmosphérique et aux particules en suspension à la liste des agents cancérigènes connus pour l'homme.

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Université de Tel-Aviv: vers un traitement du virus Zika ?

Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv, sous la direction du Dr. Ella Sklan du Département de microbiologie et d'immunologie clinique de la Faculté de Médecine, ont identifié des gènes capables de protéger les cellules contre les infections par le virus Zika, et de régénérer les cellules infectées. La recherche, réalisée en coopération avec le Dr. Nabila Jabrane-Ferrat du CNRS de Toulouse, pourrait dans l'avenir déboucher sur la mise au point d'un traitement du virus et d'autres infections.

MicrobiologieElle a été récemment publiée dans la revue Journal of Virology.

"Le virus Zika a déjà touché plus de 60 millions de personnes dans le monde, principalement en Amérique du Sud", rappelle le Dr. Sklan."Il a des conséquences potentiellement dévastatrices pour les femmes enceintes et leurs futurs bébés, dont beaucoup naissent avec une microcéphalie grave et d’autres anomalies neurologiques ou du développement. Il n’existe actuellement aucun vaccin ni traitement spécifique contre ce virus".

La présente étude est basée sur la technique dite "d'édition du génome" développée dans les années 2000 et connue sous le nom de CRISPR-Cas9, un enzyme capable de couper les molécules d'ADN avec précision et à n'importe quel emplacement. Cette technique naturelle dite des "ciseaux moléculaires" s'appuie sur les propriétés de l'enzyme bactérien Cas9, capable de localiser des gènes à des emplacements spécifiques le long du génome humain et de les modifier. Les chercheurs ont utilisé une version adaptée de ce système, appelée activation CRISPR, réalisée en modifiant génétiquement le Cas9, de manière à permettre l'expression de gènes spécifiques à un emplacement voulu dans l'ADN.

Un gène protecteur

"L'activation CRISPR peut être utilisée pour identifier des gènes protégeant contre l'infection virale", explique le Dr. Sklan. "Nous avons utilisé ce système pour activer tous les gènes du génome de cellules que nous avons cultivées; puis nous avons ensuite infecté ces cellules avec le virus Zika. Nous avons pu remarquer que, bien que la plupart des cellules soient mortes après l'infection, certaines ont survécu, en raison de la surexpression de certains gènes protecteurs. Utilisant ensuite les méthodes de séquençage génétique dites de nouvelle génération, ainsi que l'analyse bioinformatique, nous avons pu identifier un certain nombre de gènes permettant cette survie, en nous focalisant sur l'un d'entre eux en particulier, appelé IFI6, dont le rôle protecteur avait déjà été identifié lors d'un précédent criblage, réalisé par un autre groupe de recherche, vis-à-vis d'autres virus".

EllaSklan"Et en effet, ce gène IFI6 a montré une capacité de protection élevée également contre le virus Zika, à la fois en protégeant les cellules contre l'infection et en prévenant la mort cellulaire", a poursuivi le Dr. Sklan. En collaboration avec le Dr. Nabila Jabrane-Ferrat du CNRS de Toulouse, les gènes identifiés ont ensuite été transférés dans des tissus de placenta humain qui servent de passerelle pour la transmission virale au fœtus, et il s'est avéré qu'ils pouvaient également jouer un rôle protecteur contre le virus dans ces tissus. "Le mode d'action du gène IF16 est pour le moment encore inconnu; lorsque l'on pourra le reproduire, il pourra servir de base à la mise au point d'un nouveau traitement antiviral pour lutter contre le virus Zika et les infections associées".

"Nos résultats permettent de mieux comprendre les caractéristiques clé de la bactérie qui protègent les cellules contre l'infection par le virus Zika, et pourraient également aider à identifier de nouvelles cibles antivirales", conclut le Dr. Sklan. Les chercheurs travaillent actuellement à découvrir le mécanisme par lequel le gène IFI6 inhibe l’infection.

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