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Médecine

Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv découvrent pourquoi le cancer de la peau résiste à l'immunothérapie

Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv et du Centre médical Sheba, sous la direction des Prof. Tamar Geiger et Gal Markel et du Dr. Michal Harel de la Faculté de médecine de l'université, ont découvert un mécanisme central expliquant la résistance du mélanome métastatique à l'immunothérapie, approche thérapeutique qui mobilise le système immunitaire du patient contre ses cellules cancéreuses. Selon les chercheurs, cette découverte pourrait conduire à l'élaboration de nouvelles approches qui permettront au plus grand nombre de malades possible de réagir à l'immunothérapie.

Tamar GeigerL'étude a été publiée récemment dans la prestigieuse revue Cell.

"Ces dernières années, l'immunothérapie, approche thérapeutique qui mobilise le système immunitaire du patient contre ses propres cellules cancéreuses, fait l'objet d'une utilisation développée", explique le Prof. Markel, oncologue principal et directeur scientifique de l'Institut d'immunobiologie et du mélanome du Centre médical Sheba, où sont traités la plupart des patients atteins du mélanome en Israël. "Ces traitements qui se sont avérés très efficaces pour certains patients ont provoqué une véritable révolution en oncologie. Malheureusement un tiers des malades seulement y réagissent et il est absolument nécessaire de comprendre pourquoi: pouvons-nous prévoir quels sont les patients qui réagiront ou non aux traitements, ou peut-être changer quelque chose pour augmenter les taux de réactivité ?".

Comment les cellules cancéreuses se dissimulent du système immunitaire 

"Dans notre étude, nous nous sommes concentrés sur le mélanome métastatique, qui n'avait pas de traitement efficace jusqu'à ces dernières années. Aujourd'hui, l'immunothérapie entraîne une récession importante de la maladie pouvant durer plusieurs années chez environ un tiers des patients. Il était clair pour nous que la comparaison entre des échantillons de tumeurs de mélanome prélevés avant le début du traitement chez des malades pour qui le traitement a marché et chez d'autres pour qui il a échoué, constituerait un élément clé de réponse. La question était: quelle comparaison effectuer ", souligne le Prof. Markel.

Pour réaliser cette analyse, les chercheurs ont prélevé des échantillons de métastases de mélanome chez 116 patients, et ont utilisé des méthodes dites protéomiques (qui étudient l'ensemble des protéines d'une cellule) pour effectuer une comparaison globale de la composition de leurs protéines. "Dans le laboratoire de protéomique, nous utilisons un appareil appelé spectromètre de masse, qui nous permet de cartographier des milliers de protéines", explique le Prof. Tamar Geiger, responsable du laboratoire de protéomique de la Faculté de médecine de l'Université de Tel-Aviv. "Nous effectuons ensuite une analyse informatique des résultats. De cette manière, nous pouvons savoir exactement quelles protéines de chaque type sont présentes dans un échantillon particulier et en quelle quantité".

Gal MerkelAinsi les chercheurs ont-ils découvert que, chez les patients ayant réagi à l'immunothérapie, on trouve une plus grande quantité de protéines responsables de la production d’énergie à partir des acides gras. "Nous avons constaté que ce processus améliore le mécanisme d'identification des cellules de mélanome par le système immunitaire, qui peut ainsi les découvrir et les attaque efficacement", explique le Prof. Geiger.

Pour corroborer ces résultats, les chercheurs ont utilisé des techniques d'ingénierie génétique pour désactiver en laboratoire les protéines associées à la production d'énergie provenant d'acides gras dans des cellules de mélanome. Ils ont pu constater dans ce cas une diminution du taux de destruction des cellules de mélanome par les cellules T du système immunitaire. Ces effets ont également été testés sur des modèles murins grâce à une collaboration avec le Salk Institute de San Diego et la Faculté de médecine de l’Université de Yale aux Etats-unis. "Nous avons constaté que la désactivation de ce mécanisme permet aux cellules cancéreuses de se dissimuler des cellules T du système immunitaire qui sont sensées les identifier et les détruire", explique le Prof. Geiger. "En conséquence, le cancer se développe beaucoup plus rapidement".

"Nous avons donc identifié une différence significative dans le mécanisme biologique des cellules de mélanome entre les patients qui vivent des années grâce à l'immunothérapie et ceux qui ne sont absolument pas affectés par le traitement", conclut-elle. "Il se peut que cette découverte soit également valable pour toute une variété d'autres tumeurs malignes", ajoute le Prof. Markel. "Dans nos prochaines études, nous verrons comment utiliser ces résultats pour améliorer la réponse à l'immunothérapie et élargir le cercle des patients bénéficiant de ces traitements. Nous travaillerons également à la mise au point d'une méthode permettant de prévoir à l'avance chez quels patients le traitement sera susceptible de réussir ou d'échouer".

 

Photos:

1. Le Prof. Tamar Geiger.

2. Le Prof. Gal Markel

(Crédit: Université de Tel-Aviv)

 

Important : Les articles publiés par l’Association française de l’Université de Tel-Aviv portent sur des recherches en cours. Sauf indication contraire, le chemin est encore long jusqu’au passage à l’industrie qui permettra de mettre les traitements à la portée du grand public.

Vous pouvez soutenir la recherche à l’Université de Tel-Aviv en vous adressant à nos bureaux à Paris : afauta@wanadoo.fr  ou à Tel-Aviv : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

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Les métastases du mélanome parviennent au cerveau en se déguisant en cellules immunitaires, d'après les chercheurs de l'Université de Tel-Aviv

Une équipe de chercheuses, sous la direction du Prof. Neta Erez, du Dr. Hila Doron et de la doctorante Malak Amer du Département de pathologie de la Faculté de médecine de l'Université de Tel-Aviv, ont découvert que les métastases du mélanome, cancer de la peau agressif, atteignent le cerveau en "trompant" le système immunitaire: elles se "déguisent" en cellules immunitaires mobilisées contre des lésions simulées des tissus cérébraux et parviennent au cerveau en utilisant la voie qui s'ouvre à elles à cet effet. Suite à cette découverte, les chercheuses ont également mis au point une méthode neutralisant ce mécanisme de fraude sophistiqué, qui pourrait dans l'avenir empêcher le développement de métastases cérébrales chez les patients atteints de mélanome.

HilaDoronNeta Erez MalakAmerL'étude, menée en collaboration avec le Prof. Ronit Satchi-Fainaro, directrice du laboratoire de recherche sur le cancer et de nanotechnologie de l'Université de Tel-Aviv, a été récemment publiée dans la revue Cell Reports.

"Le cancer de la peau du type mélanome est une maladie violente et mortelle, principalement parce qu'elle envoie des métastases vers les organes vitaux et, dans de nombreux cas, au cerveau", explique le Prof. Neta Erez, qui dirige le Département de pathologie de la Faculté de médecine de l'UTA. Nous avons voulu savoir comment les cellules cancéreuses arrivent à contourner les défenses naturelles du cerveau, et à y pénétrer pour créer des métastases".

Comment les cellules cancéreuses "trompent" le système immunitaire"

"Sur la base de recherches antérieures menées dans notre laboratoire, nous nous sommes concentrées sur des cellules du tissu cérébral appelées histiocytes, situées entre autre dans la barrière hémato-encéphalique qui protège le système nerveux central, et dont le rôle consiste à maintenir la structure normale du cerveau", poursuit-elle. "Dans le cas d'une lésion du tissu cérébral, ces cellules sécrètent des substances définies comme facteurs inflammatoires qui envoient des signaux dans tout le corps aux cellules du système immunitaires responsables du processus inflammatoire et les appellent à arriver vers le cerveau. Les cellules inflammatoires absorbent le message par le biais de récepteurs spécifiques et se rendent vers le cerveau par la une voie qui s'ouvre pour elles pour leur venir en aide. Nous avons examiné le lien possible entre ce mécanisme vital et le mécanisme métastatique du mélanome".

Pour réaliser cette étude, les chercheuses ont utilisé des modèles murins porteurs de mélanome, ainsi que des tissus de métastases enlevées à des patients lors d'opérations chirurgicales. Procédant à un isolement des histiocytes du tissu cérébral afin de réaliser leur caractérisation moléculaire, ils ont constaté une augmentation significative de la production des facteurs inflammatoires, par rapport aux valeurs normales, en particulier une recrudescence très importante d'une petite protéine appelée CXCL10. Effectuant en outre une coloration spécifique de sections de tissu cérébral pour y localiser les histiocytes ainsi que les facteurs inflammatoires qu'ils sécrètent, elles ont constaté que ceux-ci entraient en action et sécrétaient des facteurs inflammatoires dès le début de la maladie, avant le développement des métastases, alors que le mélanome en est encore au stade initial de croissance sur la peau.

Examinant alors les cellules de mélanome, elles ont découvert que, dans certaines d'entre elles, était activé un récepteur du facteur inflammatoire CXCL10 secrété par les histiocytes, exactement similaire au récepteur des cellules inflammatoires du système immunitaire. En d'autres termes, les cellules cancéreuses absorbent le facteur inflammatoire et répondent à l'appel destiné en fait aux cellules du système immunitaire. C'est ainsi qu'elles "trompent" ce système et utilisent sa voie normale pour atteindre le cerveau et le pénétrer.

Vers de futurs traitements

"Après avoir découvert ce mécanisme, nous avons voulu savoir s'il y avait un moyen de le bloquer et d'arrêter le processus métastatique", commente le Prof. Erez. "En utilisant des méthodes génétiques, nous avons donc neutralisé le récepteur du facteur CXCL10 dans les cellules de mélanome afin qu'elles ne puissent pas le reconnaître et réagir à l'appel des histiocytes". Les résultats sur modèles murins sont prometteurs: le processus de formation des métastases cérébrales s'est avéré beaucoup moins développé chez les souris chez lesquelles le récepteur a été neutralisé, par comparaison avec celles du groupe témoin dans lequel le récepteur a continué à fonctionner.

"Dans cette étude, nous avons découvert un mécanisme sophistiqué par lequel les cellules cancéreuses du mélanome de la peau parviennent à déjouer le système immunitaire, à pénétrer le cerveau et à produire des métastases", conclut le Prof. Erez. "Nous avons également trouvé une manière de bloquer ce mécanisme par des moyens génétiques, en neutralisant le récepteur transformé par les cellules de mélanome en facteur inflammatoire envoyé du cerveau vers les cellules du système immunitaire. Nous pensons que ces découvertes seront susceptibles de constituer dans l'avenir la base du développement de traitements efficaces qui empêcheront la formation des métastases cérébrales chez les patients atteints de mélanome".

Sur la photo, de droite à gauche: le Dr. Hila Doron, le Prof. Neta Erez, la doctorante Malak Amer (crédit: Tamar Shami)

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Le modèle informatique de l'Université de Tel-Aviv qui va révolutionner le traitement des maladies cardiaques

Le Dr. Gil Marom, de l'Ecole d'Ingénierie mécanique de l'Université de Tel-Aviv, a mis au point un outil capable de produire des simulations informatiques pouvant détecter les changements dans la structure tissulaire des valves cardiaques, permettant ainsi de mieux comprendre la biomécanique de l'activité cardiaque, d'identifier les problèmes chez les patients et d'améliorer leur traitement.

CoeursLes maladies cardiovasculaires sont la principale cause de mortalité dans les pays développés (près de 30% de l'ensemble des décès chaque année). Pourtant, la médecine ne sait pas encore tout sur le fonctionnement de l'organe complexe qui est au centre de notre système sanguin.

Des 'super-valves' qui doivent fonctionner pendant toute notre vie

Notre cœur est comparable à une pompe puissante qui fonctionne 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7 pour réguler le flux du sang et de l'oxygène dans nos organes. Le flux sanguin est contrôlé par quatre valves à sens unique situées entre les cavités cardiaques : l'une sépare l'oreillette droite du ventricule droit, la seconde se trouve entre celui-ci et l'artère pulmonaire qui propulse le sang vers les poumons où il recueille l'oxygène (valve pulmonaire), la troisième entre l'oreillette gauche et le ventricule gauche et la quatrième entre le ventricule gauche et l'artère l'aorte, qui mène le sang oxygénée vers tous les tissus de l'organisme (valve aortique) .

"La complexité physique du système cardiovasculaire est l'une des principales raisons nécessitant l'utilisation de modèles informatiques, ou simulations", explique le Dr. Marom. "L'action de pompage du sang par le cœur est provoquée par la contraction du myocarde, le muscle cardiaque, elle-même contrôlée par le système de conduction électrique du cœur, le sens de la circulation sanguine étant déterminé par les valves cardiaques. Les simulations sur ordinateur permettent de réaliser des essais virtuels et d'explorer différentes options pour traiter le même patient".

Gil MaromLa possibilité de comparer plusieurs cas de figure chez un même patient permet d’étudier l’effet d’un paramètre spécifique sur le fonctionnement de son système, de l’isoler d’autres facteurs et ainsi de dégager les tendances qui caractérisent le problème.

Outre ses implications importantes dans le domaine médical, l'étude est également passionnante sur le plan de l’ingénierie. "Contrairement aux études d'ingénierie classiques où l'on connait bien les caractéristiques du problème, le corps humain présente une grande diversité tant sur le plan de la population que des maladies", explique le Dr. Marom. La conception et l'utilisation de valves est courante en ingénierie, mais selon lui, les valves cardiaques constitue un type particulier de 'super-valves': en effet, leurs feuillets flexibles doivent subir des déformations majeures à chaque cycle cardiaque (un par seconde), résister à des pressions élevées par rapport à leur résistance mécanique et, en fait, fonctionner sans arrêt pendant toute notre vie.

Augmenter les chances de succès de la greffe 

Par conséquent, il n’est pas surprenant qu'un grand nombre de maladies cardiaques connues soient en fait des problèmes de valves cardiaques. Des traitements existent déjà, sous forme de réparation ou de remplacement de la valve par chirurgie à cœur ouvert, et ces dernières années, également la possibilité d'implanter une valve par cathéter. Mais jusqu'à présent, les interventions sont réalisées uniquement sur la base des informations existantes.

"Les modèles informatiques que nous développons permettent de mieux comprendre les implications biomécaniques du traitement, d'évaluer les risques de complications diverses et en fait d'examiner les options de traitement avant même de toucher au patient", explique le Dr. Marom. "Par exemple, nos modèles peuvent aider les chirurgiens à choisir la diminution souhaitable du diamètre de la valve malade pour l'amener à fonctionner correctement. Même dans le cas des implants par cathéter pour traiter la sténose aortique, nous pouvons, en fonction des résultats de la simulation, recommander la taille de valvule appropriée, l'emplacement optimal de l'implant et la meilleure manière de le réaliser afin de réduire les risques de fuites, de déplacement de la valvule implantée en raison des contractions cardiaques, et l'endommagement du système de conduction électrique cardiaque par la pression exercée par l'implant sur le cœur. Les mêmes conclusions peuvent également aider à concevoir de nouvelles prothèses valvulaires fonctionnant mieux et à réduire les risques de complications post-greffes.

Le Dr. Marom et son équipe tentent maintenant de comprendre l’activité des mécanismes de coagulation du sang sur les feuillets des valves transplantées, dans le but de répondre aux besoins de nombreux patients actuellement non traités en raison du risque chirurgical élevé. "Notre objectif est de comprendre pleinement toutes les fonctions cardiaques afin d'améliorer les traitements existants, et de développer de nouveaux implants capables de supporter les contraintes mécaniques subies par cet organe complexe, améliorant ainsi la qualité de vie des patients ", conclut le Dr. Marom.

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Une activité sexuelle fréquente peut aider à vivre plus longtemps après une crise cardiaque, d'après une étude de l'Université de Tel-Aviv

D'après une étude réalisée par la doctorante Shlomit Brandis Kepler de la Faculté de médecine de l'Université de Tel-Aviv sous la direction du Prof. Yariv Gerber, le taux de survie à long terme après un infarctus du myocarde augmente chez les patients ayant davantage de rapports sexuels.

LoveL'étude, a laquelle ont également participé les Dr. Uri Golbourt de la Faculté de Médecine de l'UTA et Yael Benyamin de l'Ecole de Travail social, a été publiée dans l'American Journal of Medicine.

"Des études antérieures ont montré une corrélation inverse entre la fréquence de l'activité sexuelle et la mortalité au sein de la population en général", commente Shlomit Brandis Kepler, doctorante au Département d'épidémiologie et médecine préventive de l'Ecole de santé publique de la Faculté de médecine de l'Université de Tel-Aviv. "Nous avons voulu évaluer la relation entre l'activité sexuelle et la survie à long terme chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde aigu, et avons observé une corrélation inverse entre la fréquence rapportée de leur activité sexuelle et le taux de mortalité".

Un risque de mortalité diminué de 27%

Les chercheurs ont effectué un suivi sur 22 ans de 1 120 patients ayant survécu à une crise cardiaque, sortis de 8 hôpitaux en Israël, et âgés de 65 ans et moins (leur âge moyen au début de l'étude était de 53 ans). Les participants ont signalé la fréquence de leurs activités sexuelles pendant l'année ayant précédé leur hospitalisation, cinq ans après et de nouveau au bout de 10 à 13 ans. Les chercheurs ont également relevé des données sociodémographiques et cliniques.

D'après les résultats, les patients ayant eu des relations sexuelles plus d'une fois par semaine pendant la période de suivi ont vu diminuer leur risque de décès de 27% sur l'ensemble de la période, par rapport à ceux qui n'ont eu aucune relation; ceux ayant eu des rapports une fois par semaine, de 12% et les patients ayant eu des relations intimes occasionnelles moins d'une fois par semaine, de 8% par rapport à ceux n'en ayant pas eu du tout.

Yariv GerberL'activité sexuelle plus faible était associée à un âge plus avancé, au sexe féminin, au manque de partenaire stable, et à la présence d'autres troubles médicaux (comorbidité). L'âge moyen des personnes ayant déclaré ne pas avoir de relation sexuelle était de 57,5 ans, contre 49 ans pour celles ayant des rapports plus d'une fois par semaine. Environ 94% des personnes ayant des relations sexuelles plus d'une fois par semaine avaient un partenaire de vie stable, contre seulement 31% de celles sans relations sexuelles. Enfin, parmi les participants ayant des rapports sexuels fréquents, 69% ont déclaré n'avoir aucune autre maladie chronique, contre 46% parmi ceux n'ayant pas de rapports sexuels.

En conclusion, les résultats de l'étude suggèrent une corrélation entre une activité sexuelle accrue et une mortalité plus faible après un infarctus du myocarde. Les auteurs soulignent également que les personnes sexuellement actives ayant présenté un taux de mortalité plus bas étaient aussi celles qui étaient physiquement plus actives et plus jeunes au départ, deux facteurs positifs pour la protection cardiaque. Enfin, les résultats de la recherche sont également limités par le fait que les participants aient déclaré eux-mêmes leur activité sexuelle, qu'ils venaient d'un seul pays et que 14% seulement étaient des femmes. Cependant, ces résultats viennent corroborer les précédentes recherches indiquant que l'activité sexuelle est bénéfice pour la santé cardiaque.

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Un test sanguin pour détecter le cancer du poumon basé sur une technologie développée à l'Université de Tel-Aviv

La start-up israélienne Savicell est en train de développer un test, basé sur une technologie mise au point par le Prof. Fernando Patolsky, de l'Ecole de chimie de l'Université de Tel-Aviv, capable de détecter le cancer du poumon au stade 1, c'est-à-dire lorsqu'il est encore curable, par une méthode révolutionnaire, le diagnostic par immuno-métabolisme.

Fernando Patolsky 023 575De tous les cancers, celui du poumon est le plus meurtrier, en grande partie parce qu'il est très difficile à diagnostiquer de bonne heure. Les poumons ne possédant que très peu de terminaisons nerveuses, ce type de cancer ne provoque pas de symptômes douloureux tant que la tumeur n’est pas suffisamment développée, et à ce moment-là, il est souvent trop tard. Selon Giora Davidovits, PDG de la startup, un cancer du poumon détecté au stade 1 possède un taux de survie de 80%. Au stade 3, il chute à 13-14%, et au stade 4, il n'est plus que de 4%. De plus, la plupart des cancers du poumon détectés précocement le sont généralement par hasard, le patient étant soumis à une radiographie pour un problème totalement différent.

L'activation métabolique est spécifique à chaque maladie

Cependant, jusqu'à présent le seul moyen d'obtenir un diagnostic certain est la biopsie, procédure extrêmement invasive et risquée, et les médecins préfèrent attendre de détecter les modifications dans le temps à l'aide du scanner. Néanmoins, s'il s'agit bien d'un cancer, le diagnostic final peut être tragiquement en retard.

L’alternative proposée par la startup est basé sur une combinaison de la technique de la biopsie liquide, domaine en plein essor, qui permet de détecter les tumeurs par une analyse de sang, et d'une méthode développée dans le laboratoire du Prof. Patolsky à l'Université de Tel-Aviv, le diagnostic par immuno-métabolisme, qui explore l'activité métabolique du système immunitaire pour détecter le cancer et en mesurer le stade.

fernando patolsky 180x180Alors que les autres tests de biopsie dans le sang recherchent les tumeurs en séquençant l'ADN, le diagnostic par immuno-métabolisme en développement dans le laboratoire du Prof. Patolsky mesure l'état métabolique des cellules immunitaires circulant dans le sang. D'après les chercheurs, les cellules immunitaires adoptent des 'signatures' métaboliques particulières lorsqu'elles rencontrent différentes pathologies, c'est-à-dire que l'activation métabolique est spécifique à chaque maladie.

"Le diagnostique par immuno- métabolisme est un test sanguin simple, à haut débit, de cellules mononucléaires périphériques du sang humain (hPBMC) mis au point par notre groupe et qui fait actuellement l’objet d’une enquête clinique", explique le Prof. Patolsky, qui exerce également les fonctions de chercheur principal de la société Savicell. "Il est basé sur l'obtention simultanée pendant une heure d'un large spectre de profils de taux d'activité métabolique, en réponse à des concentrations croissantes de divers nutriments et stimulants",

Une sensiblité de 91%

Sur la base de cette méthode, la startup a mis au point un kit de diagnostic comprenant 384 'puits', chacun contenant l’un des 16 stimulants chimiques en concentrations croissantes. Lorsque les cellules immunitaires extraites du sang du patient entrent en contact avec les stimulants, elles utilisent l’énergie (c’est-à-dire que leur métabolisme est activé) de manière différente. Le dispositif mis au point par la startup peut alors identifier le cancer du poumon avec une sensibilité de 91%, et ce en quelques heures, au lieu de jours, voire de semaines, nécessaires aux biopsies liquides basées sur le séquençage génétique.

Le produit n'est pas encore disponible dans le commerce; le développement est en cours de finalisation et les études cliniques se poursuivent. Cependant, la startup a déjà levé 9 millions de dollars et dispose de laboratoires de recherche et développement à Haïfa, et d'un bureau américain à Boston.

Si Savicell est pour le moment centrée sur le diagnostic du cancer du poumon, les chercheurs du laboratoire du Prof. Patolsky souhaitent dans un proche avenir élargir leur plan de recherche clinique à des études axées sur l’application de leur approche pour le diagnostic des cancers du sang, des maladies auto-immunes et des maladies infectieuses, ainsi que pour le suivi du traitement de ces maladies.

 

Photo: le Prof. Fernando Patolsky dans son laboratoire (crédit: Michal Roche-Ben-Ami)

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